— сравнительно редкое заболевание, характеризующееся железодефицитной анемией, связанной с кровоизлияниями в альвеолы, в результате чего освобождается железо, которое повторно не утилизируется и откладывается в виде гемосидерина. Изолированный легочный сидероз был впервые описан в 1894 г. Р. Вирховым под названием «бурая индурация легких». При жизни изолированный легочный сидероз впервые был диагностирован Anspach в 1939 г.
Изолированный легочный сидероз чаще встречается у детей. Однако болезнь наблюдается и у взрослых, чаще у молодых. У детей оба пола поражаются одинаково, среди взрослых болезнь чаще наблюдается у мужчин. Нам приходилось наблюдать больную 48 лет, страдающую изолированным легочным сидерозом.
Этиология и патогенез болезни неизвестны. В ряде работ высказывается предположение о наследственном дефекте эпителия альвеол или эластической ткани легких, обсуждается возможность аллергических реакций к некоторым вдыхаемым веществам, приводятся данные о возможности аутоиммуноагрессии против базальной мембраны альвеол. В ряде случаев изолированный легочный сидероз сочетается с гломерулонефритом — синдром Гудпасчера.
В большинстве описанных случаев изолированного легочного сидероза не удается проследить семейный характер заболевания. Однако Choremis и соавт. (1965) описали это заболевание v двух близнецов как будто бы из однояйцевой двойни. В 1972 г. мы наблюдали девушку 15 лет, которая несколько лет страдала железодефицитной анемией и умерла при явлениях тяжелой легочной недостаточности, возникшей внезапно. Ее мать умерла при таких же обстоятельствах за 6 лет до смерти нашей больной. На вскрытии обнаружена картина изолированного легочного сидероза. Можно предположить (хотя это не доказано патологоанатомическим исследованием), что мать больной также погибла от изолированного легочного сидероза. Beckerman и соавт. сообщили о легочном сидерозе у двух братьев 3 и 6 лет. Thaell и соавт. (1978) наблюдали изолированный легочный сидероз у матери и сына. Breckenridge, Rose (1979) описали двух сестер, страдавших изолированным легочным сидерозом, одна из которых умерла и диагноз был подтвержден на вскрытии, а у второй удалось добиться ремиссии применением глюкокортикоидных гормонов и иммунодепрессантных препаратов.
Казалось бы, это доказывает наследственный характер поражения легких, однако нет убедительных данных о нарушении структуры эластической ткани легкого при изолированном легочном сидерозе.
Изолированный легочный сидероз может быть самостоятельным заболеванием, а может возникать на фоне таких заболеваний, как системная красная волчанка, синдром Вегенера, ревматоидный полиартрит. Имеется много данных об аутоиммунном характере поражения почек при синдроме Гудпасчера: в некоторых случаях речь идет об антителах, обнаруживаемых на поверхности клубочков, в некоторых случаях, наиболее тяжелых, — о выявлении в плазме иммунных комплексов.
В ряде работ антитела были обнаружены как на поверхности базальной мембраны альвеол и клубочков, так и в плазме больных. В ряде случаев синдрома Гудпасчера в плазме удается обнаружить антитела, направленные против базальной мембраны клубочков, обработанной ферментом коллагеназой. Возможно, что для выявления антител к мембране альвеол необходима также предварительная обработка легочной ткани какимлибо ферментом.
Сложен вопрос о взаимоотношении изолированного легочного сидероза и синдрома Гудпасчера. Интересно, что при изолированном легочном сидерозе без поражения почек Yum и соавт. (1977) обнаружили IgA на поверхности клубочков. Можно предполагать, что изолированный легочный сидероз и синдром Гудпасчера — это единый синдром с различной степенью поражения легких и почек в зависимости от количества антител. В то же время нельзя исключить различной антигенной направленности антител. Было высказано предположение, что различие между изолированным легочным сидерозом и синдромом Гудпасчера касается точки приложения антител: при синдроме Гудпасчера это базальные мембраны альвеол и клубочков, а при изолированном легочном сидерозе — альвеолярные клетки, ответственные за целостность базальной мембраны. Вероятно, представление о значительно большей доброкачественности изолированного легочного сидероза и строгой фатальности синдрома Гудпасчера не всегда соответствует действительности. Мы наблюдали летальный исход при изолированном легочном сидерозе, и вполне благоприятное и длительное течение при сочетании изолированного легочного сидероза с поражением почек.
Анемия при синдроме Гудпасчера и при изолированном легочном сидерозе скорее всего связана с потерей железа в участки организма, лишенные способности мобилизовать это железо для повторной утилизации. Железо вначале откладывается в эпителии альвеол и захватывается макрофагами; далее оно частично теряется с мокротой, а частично проникает в лимфатические узлы средостения, где и откладывается. Остается открытым вопрос, можно ли мобилизовать это железо, используя десферал. В костном мозге количество железа снижается, количество сидеробластов уменьшается. Развивается обычная железодефицитная анемия.
Наиболее характерными клиническими признаками болезни являются кашель, иногда с выделением кровянистой мокроты, кровохарканье иногда может быть выраженным, однако бывают случае изолированного легочного сидероза без кровохарканья. Наиболее существенным клиническим признаком болезни является гипохромная анемия с низким содержанием железа, не поддающаяся терапии. Характерно повышение температуры до субфебрильных, иногда фебрильных цифр. Иногда при изолированном легочном сидерозе пальпируется селезенка. По нашим данным, небольшое увеличение селезенки обнаруживается у трети больных с этим заболеванием.
Заболевание может начинаться остро, и тогда больным ставится диагноз двусторонней пневмонии. В легких определяются укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, влажные мелкопузырчатые хрипы. Иногда болезнь развивается исподволь, в легких ни перкуторно, ни аускультативно не удается выявить изменений. Лишь рентгенологически определяются различные изменения в зависимости от фазы и течения болезни. А. Г. Хоменко и соавт. (1978) у всех больных описывают потерю нормальной прозрачности легких вследствие диффузного сетчатопетлистого уплотнения легочной ткани с очаговообразными тенями по ходу сетки. Очаговообразные тени были мелкими (1—2 мм) или более крупными (до 3—4 мм), однотипного характера. У части наших больных выявлялись изменения такого же характера, однако не менее половины больных имели лишь незначительные изменения в легких, небольшое усиление легочного рисунка без четких очаговых теней. У этих больных при обострении болезни появлялась рентгенологическая картина очаговой пневмонии.
Мы наблюдали больную 15 лет, у которой в период ремиссии в легких никаких изменений при рентгенологическом исследовании не выявлялось, однако в период тяжелого обострения рентгенологически определялась картина двусторонней тотальной пневмонии. Изолированный легочный сидероз у этой больной был установлен на вскрытии. Больная умерла при явлениях тяжелейшей легочной недостаточности.
При томографическом исследовании, по данным А. Г. Хоменко с соавт., как в задних, так и в передних слоях легких выявляется одинаково равномерное распределение очаговоинтерстициальных изменений и диффузнолобулярная эмфизема. Нередко при изолированном легочном сидерозе обнаруживается увеличение лимфатических узлов средостения. При синдроме Гудпасчера появляются признаки, характерные для почечной патологии: артериальная гипертония, отеки, красная моча, в случае развития почечной недостаточности возникают тошнота, рвота, поносы.
Лабораторные данные характеризуются прежде всего анемией различной выраженности, определяются признаки, характерные для железодефицитной анемии (гипохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, микроцитоз). Цветовой показатель обычно 0,5—0,7. Содержание лейкоцитов нормальное или повышенное: отмечается нейтрофилез иногда со сдвигом до метамиелоцитов или миелоцитов. По данным Fairbanks, Beutler, в 12% случаев определяется эозинофилия. Характерно умеренное повышение количества тромбоцитов. Снижается содержание железа сыворотки, увеличивается общая железосвязывающая способность. Для изолированного легочного сидероза характерно резкое нарастание СОЭ, хотя нам приходилось наблюдать отдельных больных, у которых СОЭ была не выше 20 мм/ч. У части больных отмечается повышение содержания gглобулинов сыворотки, у некоторых больных до 40%.
В моче у больных иногда определяется белок, умеренная гематурия. Между изолированным легочным сидерозом без поражения почек и синдромом Гудпасчера с тяжелым прогредиентным течением почечной патологии имеются промежуточные формы болезни, при которых в основном выявляется картина изолированного легочного сидероза, но имеются небольшие признаки поражения почек: умеренная протеинурия, микрогематурия, единичные гиалиновые цилиндры при нормальной относительной плотности мочи и нормальном уровне креатинина и мочевины [Ярыгин Н. Е. и др., 1980].
В мокроте определяется гемосидерин (в макрофагах). При отсутствии мокроты исследуют промывные воды бронхов и находят гемосидерин.
Патологоанатомическая картина. Макроскопически легкие плотные, коричневокрасные. Гистологически в легких картина дегенерации, гиперплазии и десквамации эпителия альвеол. Капиллярная сеть представлена расширенными и извитыми сосудами. Определяются васкулиты и тромбозы, эмболии. Эпителий альвеол и межальвеолярные перегородки утолщены. В этих участках содержатся гемосидерофаги, в различных участках определяется значительное количество гемосидерина. Обнаруживаются картина диффузного пневмосклероза, дегенеративные изменения эластической ткани легкого.
Однако указанные изменения не строго специфичны для легочного сидероза. Они обнаруживаются при ряде болезней, сопровождающихся кровохарканьем.
Ультраструктурное исследование легких, проведенное Hyatt с соавт. (1972), выявило разрывы в базальной мембране альвеол, в просвете капилляров выявлены дегенеративные эндотелиальные клетки. По данным GonzallisCrussi с соавт., отмечены утолщение межальвеолярных перегородок, их отек, отложение фибрина, признаки васкулита в этой области, некроз, грануляционные реакции. Как Hiatt с соавт., так и GonzallisCrussi с соавт. не обнаружили различий между ультраструктурной картиной изолированного легочного сидероза и других заболеваний, сопровождающихся кровохарканьем. Irwin с соавт. (1974) установили, что ингаляция крови приводит к морфологической картине, которая не отличается от картины изолированного легочного сидероза. Donald с соавт. (1977) нашли разницу между изолированным легочным сидерозом и ингаляционным артифициальным сидерозом. Наличие фиброза альвеолярной стенки — признак изолированного легочного сидероза.
Эти морфологические исследования проводились не только посмертно, но главным образом при открытой или при пункционной биопсии легкого, которая показана в тех случаях, когда диагноз легочного сидероза вероятен, но требует доказательства.
Больная И., 21 года, была направлена на кафедру гематологии ЦОЛИУв из Института туберкулеза МЗ СССР. С 10летнего возраста болеет пневмониями, нередки кровохарканья. Содержание гемоглобина периодически снижалось до 35 г/л (3,5 г%), цветовой показатель 0,4. Содержание железа сыворотки всегда было сниженным. Лечилась препаратами железа с незначительным эффектом. В 1976 г. в Институте туберкулеза МЗ СССР были выявлены сидерофаги в мокроте. Произведена бронхоскопия с пункционной биопсией легкого. При рентгенографии легких обнаруживалось понижение прозрачности обоих легочных полей за счет усиления интерстициального рисунка и множественных мелких очаговоподобных теней, коегде сливающихся между собой. Корни легких не расширены. Диафрагма подвижна. Синусы свободны. Больная лечилась глюкокортикоидными гормонами с определенным улучшением.
При поступлении в ЦКБ № 2 МПС в ноябре 1979 г. состояние больной удовлетворительное. Жалобы на небольшую одышку, изредка кашель с выделением мокроты с прожилками крови. При осмотре — легкий акроцианоз. В легких жесткое дыхание, в подлопаточных областях больше справа мелкопузырчатые влажные хрипы. Тоны сердца приглушены, короткий систолический шум над верхушкой. Печень и селезенка не пальпируются.
Мокроту больная не выделяла, но исследованы промывные воды бронхов: обнаружены альвеолярный эпителий, макрофаги в небольшом количестве, нафаршированные глыбками синего цвета. В сегментоядерных нейтрофилах также определяются глыбки синего цвета. ЭКГ — неполная блокада левой ножки пучка Гиса. ФКГ — амплитуда I тона на всех точках снижена, амплитуда II тона в тех же точках увеличена, малые амплитуды III и IV тона. На всех точках низкоамплитудный веретенообразный систолический шум, увеличивающийся после нагрузки. Анализы крови: Нb 116 г/л (11,6%), эр. 4,7•1012/л, цв. показатель 0,74, СОЭ 32 мм/ч, ретикулоц, 2,6%, тромбоц. 476•109/л, л. 9,6•109/л, п. 7%, с. 65%, э. 4%, лимф. 18%, мон. 6%.
Моча не изменена: LEклетки не обнаружены. Прямая проба Кумбса отрицательная. Железо сыворотки —10,8 мкмоль/л (60мкг%).
У больной, таким образом, выявлена типичная картина изолированного легочного сидероза. При поступлении в клинику состояние удовлетворительное. Однако стойкая одышка, значительные изменения в легких, наличие дефицита железа диктовали необходимость назначить больной преднизолон в дозе 15 мг в сутки, азатиоприн в дозе 150 мг в сутки и препарат железа. Состояние больной несколько улучшилось, содержание гемоглобина повысилось до 137 г/л (13,7 г%), СОЭ снизилась до 22 мм/ч. Лечение продолжено.
Не всегда, однако, диагноз изолированного легочного сидероза бывает таким простым.
Больной Ш., 20 лет, направлен в клинику с диагнозом: анемия неясного генеза. Болен с 1969 г., когда появилось увеличение лимфатических узлов, периодически — лихорадка. В 1971 г. стали появляться гнойники, абсцессы, в связи с чем были проведены гемотрансфузии, после чего больной перенес сывороточный гепатит. С сентября 1976 г. выявляется увеличенная печень и селезенка. С декабря 1977 г. появилась геморрагическая сыпь на голенях, развился полиартрит. С начала 1979 г. отмечается анемия: гемоглобин периодически снижается до 40 г/л (4 г%) с низким цветовым показателем, СОЭ повышается до 70 мм/ч. Стал частым кашель, периодически выделяется мокрота с прожилками крови. При поступлении в клинику состояние средней тяжести. На коже голеней — округлые коричневатого цвета, пятнистые геморрагические высыпания. Суставы не изменены. Селезенка выступает из подреберья на 8 см, печень на 2 см. В легких жесткое дыхание, хрипов нет.
Анализ крови: НЬ 82 г/л (8,2 г%), эр. 4,8•1012/л, цв. показатель 0,51, СОЭ 38 мм/ч, ретикулоц. 2,2%, тромбоц. 670•109/л, л. 8,2•109/л, п. 7%, с. 61%, э. 1%, лимф. 29%, мон. 3%. Общий белок 79,6 г/л, gглобулины 25,2%. Среактивный белок +++. Сывороточное железо 7,2 мкмоль/л (40 мкг%). В стернальном пунктате — соотношение лейко/эритро 1,2/1 (в норме 3—4/1). В пунктате селезенки патологии не выявлено.
При рентгенологическом исследовании легких выявляется понижение прозрачности обоих легочных полей за счет усиления мелкоячеистого интерстициального компонента и единичных очаговых теней. Корни уплотнены. Увеличены лимфатические узлы средостения.
Анализ мокроты на гемосидерин: имеются свободные эритроциты, альвеолярные макрофаги в большом количестве с глыбками гемосидерина синего цвета. В нейтрофилах гемосидерин.
При радиоизотопном исследовании выявлено умеренное укорочение продолжительности жизни эритроцитов t1/2=15,5 дня без признаков повышенной секвестрирующей способности печени и селезенки.
При исследовании суточной кровопотери из желудочнокишечного тракта в одной из порций выявлено 6,8 мл крови. За 2 дня до этого у больного появились признаки пневмонии и было кровохарканье; очевидно, часть мокроты с кровью больной проглотил. При рентгенологическом исследовании желудка и кишечника патологии не обнаружено. При пункционной биопсии печени выявлена картина хронического активного гепатита.
Можно предполагать, что изолированный легочный сидероз, также как и геморрагический васкулит, является следствием активного гепатита.
Больному проводилось лечение преднизолоном по 30 мг в сутки с постепенным снижением дозы до 15 мг, азатиоприном (150 мг), курантилом (по 150 мг в сутки), препаратами железа и плаквинилом. Состояние больного значительно улучшилось. При контрольном исследовании через 6 мес: Нb 136 г/л (13,6 г%), эр. 4,8•1012/л, цв. показатель 0,8; СОЭ 2 мм/ч. Содержание железа сыворотки 24,3 мкмоль/л (135 мкг%). Признаков васкулита нет. Размеры печени и селезенки сократились.
Дифференциальный диагноз изолированного легочного сидероза представляет значительные трудности, так как чаще всего больные попадают в клинику с диагнозом железодефицитной анемии неясного генеза и врач предполагает какоелибо кровотечение из желудочнокишечного тракта, но не находит его. Кроме железодефицитной анемии, обращает на себя внимание несоответствие между картиной анемии и изменениями, считающимися характерными для воспалительного процесса. У больных резко ускорена СОЭ, иногда резко увеличивается количество gглобулинов и фибриногена, появляется Среактивный белок, характерно повышение количества тромбоцитов.
Легочная симптоматика может быть выраженной или очень незначительной, иногда отсутствует. Однако в анамнезе обычно удается выявить частые бронхиты, пневмонии, кровохарканье, в ряде случаев незначительное. У части наблюдавшихся нами больных кровохарканье в прошлом не наблюдалось. Необходима рентгенография, так как при рентгеноскопическом исследовании не удается обнаружить небольшую сетчатость, нередко наблюдаемую при изолированном легочном сидерозе.
Увеличенная селезенка при гипохромной анемии в первую очередь направляет мысль врача в сторону более часто встречающейся талассемии. Однако низкое содержание железа сыворотки, ускорение СОЭ, не характерное для талассемии, малое количество сидеробластов в костном мозге заставляют подумать об изолированном легочном сидерозе.
Необходимо многократно исследовать мочу больного, так как не всегда в единичном анализе обнаруживаются изменения, характерные для хронической формы синдрома Гудпасчера.
Характерным для изолированного легочного сидероза является обнаружение в мокроте или в промывных водах бронхов гемосидерина. Следует помнить, что однократное исследование мокроты или промывных вод бронхов может не выявить гемосидерин. В то же время выявление гемосидерина еще не является патогномоничным для изолированного легочного сидероза, так как макрофаги с гемосадерином обнаруживаются и при митральном стенозе, и при некоторых врожденных пороках сердца (тетрада Фалло). Все эти заболевания должны быть исключены.
Иногда для подтверждения диагноза приходится прибегать к открытой биопсии легкого.
Больная Н., 18 лет, в течение нескольких лет страдала железодефицитной анемией. Содержание гемоглобина снижалось до 75—80 г/л (7,5—8,0 г%), содержание эритроцитов держалось в пределах 3,8•1012/л. Отмечалось постоянное нарастание СОЭ до 70 мм/ч. У больной рецидивировали бронхиты и иногда пневмонии, почти постоянно отмечалась субфебрильная температура.
При исследовании в клинике рентгенологически выраженных изменений нет, имеется некоторое усиление легочного рисунка. В промывных водах бронхов выявляется гемосидерин, расположенный в макрофагах. При биопсии легких выявлена картина тяжелого пневмосклероза; при окраске на железо обнаружены сидерофаги. При иммунологическом исследовании (Л. В. Белецкая) на поверхности базальной мембраны альвеол выявлен IgG. Назначены преднизолон, азатиоприн и препараты железа. Состояние больной улучшилось.
Больная А., 38 лет, поступила впервые в клинику в 1967 г. с диагнозом анемии неясного генеза, выявленной в 1959 г.: содержание гемоглобина падало ниже 80 г/л (8 г%), цветовой показатель 0,6. В 1965 г. предполагалась кровоточащая язва желудка, по поводу чего была произведена резекция желудка, однако анемия прогрессировала. Появилась высокая температура (37,8—38°С), которая не снижалась в течение длительного периода. Отмечалось повышение артериального давления.
При поступлении в нашу клинику Нb 28 г/л (2,8 г%), эр. 1,37•1012/л, цв. показатель 0,61, СОЭ 78 мм/ч, ретикулоц. 3.6%. Железо сыворотки 3,6 мкмоль/л (20 мкг%). Общая железосвязывающая способность сыворотки 104,4 мкмоль/л (580 мкг%); процент насыщения трансферрина —3,4. В моче обнаруживались эритроциты — до 100 в поле зрения.
С начала 1970 г. — частые пневмонии с периодическими инфильтративными высыпаниями в легких. Микобактерии туберкулеза в мокроте и промывных водах бронхов не обнаружены. Всасывание радиоактивного железа повышено. Кинетика железа — без отклонений от нормы.
Исследование кровопотери из желудочнокишечного тракта проводилось многократно, но ни разу кровопотери не выявлено. С 1970 г. больная принимала периодически преднизолон; состояние улучшалось: снижалась температура, несколько повышался уровень гемоглобина. После отмены преднизолона появлялись бронхиты и пневмонии, иногда бывало кровохарканье. В моче постоянно наблюдаются эритроциты. Содержание креатинина и мочевины в пределах нормы. Препараты железа давали небольшой лечебный эффект как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Проводилось исследование промывных вод бронхов; в некоторых анализах выявлялся гемосидерин. В Туберкулезной больнице № 1 была произведена биопсия легкого и обнаружено утолщение межальвеолярных перегородок. При специальной окраске выявлены макрофаги, содержащие железо.
Был поставлен диагноз: синдром Гудпасчера. Доза преднизолона увеличена, назначены гепарин и циклофосфан, препараты железа, что привело к ремиссии. Анализ крови: НЬ 110 г/л (11 г%), эр. 3,7•1012/л; цв. показатель 0,89, тромбоц. 161•109/л, СОЭ 3 мм/ч. Улучшились анализы мочи, но сохраняется эритроцитурия (7—8 в поле зрения).
В настоящее время под нашим наблюдением находится больной, у которого дифференциальный диагноз пришлось проводить между синдромом Гудпасчера и лимфосаркомой.
Больной А., 20 лет, почувствовал себя плохо через 1 год после призыва в ряды Советской Армии. При госпитализации выявлены умеренная анемия, увеличение лимфатических узлов средостения, протеинурия и эритроцитурия. Была произведена пункционная биопсия почек; выявлена картина хронического гломерулонефрита. В связи с подозрением на лимфосаркому больной переведен в онкологический центр. При биопсии лимфатического узла выявлена картина реактивного лимфаденита. Больной переведен для исследования на кафедру гематологии ЦОЛИУв. При поступлении в клинику Нb 76 г/л (7,6 г%), эр. 4,9•1012/л, цв. показатель 0,46, СОЭ 76 мм/ч, тромбоц. 130•109/л, л. 12,2•109/л, э. 6%, метамиел. 4%, п. 12%, с. 68%, лимф. 8%, мон. 2%.
В моче 0,99% белка, эритроциты 20—40 в поле зрения, цилиндры гиалиновые 5—6 в поле зрения. Относительная плотность мочи нормальная, содержание креатинина и мочевины крови в пределах нормы. Содержание белка в плазме 79 г/л (7,9 г%), gглобулинов —36%.
Выяснилось, что в течение последнего года больной часто жалуется на кашель с выделением мокроты. Иногда бывало кровохарканье. Промывные воды бронхов при первых трех исследованиях — без особенностей, затем выявлен гемосидерин, который определялся в 4 анализах.
Поставлен диагноз: синдрома Гудпасчера. Начато лечение плазмоферезом (В. М. Городецкий). У больного однократно извлекалось по 700—800 мл плазмы. Назначены преднизолон, препараты железа; состояние больного значительно улучшилось.
Таким образом, постановка диагноза изолированного легочного сидероза и синдрома Гудпасчера нередко вызывает большие трудности. Возможно, что разработка иммунологических методов диагностики упростит постановку диагноза.
